Nieuws

12 feb: Darwin jarig en nieuw essay: Who created the first Tree of Life? op mijn website.
2 feb: positieve bespreking van 'From Bacteria to Bach and Back: The Evolution of Minds' van Daniel C. Dennett in Nature vandaag.
22 jan Alweer een apparaat op te laden met Waka-waka
16-20 jan: EO 'Rot op met je religie' 5-delige reality-tv serie met 5 deelnemers. Leerzaam, schokkend, entertainment
12 jan: Over representaties van de werkelijkheid, 8 colleges Studium generale Utrecht.
2 jan: José van Dijck, Wim Saarloos: Wetenschap is niet 'maar een mening', nrc
30 dec: Goed nieuws: China verbiedt algehele handel in ivoor vanaf eind 2017, nrc.
29 dec: De wereld wordt steeds beter. Kijk maar naar de data! nrc

*) zie hier. [ Archief Actualiteiten ]

25 september 2012

En dan andermaal: is empathie met dieren geen onzinnig idee? (over boek Christian Keysers)

Het Empathische Brein
'Het empathische brein'
is een vertaling van
'The Empathic Brain'
Is empathie met dieren een onzinnig idee, net zo als empathie met robots onzinnig is? [1] Omdat we helemaal niets te weten kunnen komen over wat er om gaat in dieren en robots?

Dat empathie met dieren onzinnig is berust op twee fundamentele misvattingen. De eerste misvatting is dat mensen zich wél betrouwbaar kunnnen inleven in hun medemens, maar niet in dieren. De tweede is dat betrouwbare kennis van het innerlijk leven van een dier een noodzakelijke voorwaarde is voor het voelen van empathie of sympathie met het betreffende dier. Mijn betoog baseer ik op het boek: 'Het empathische brein. Waarom we socialer zijn dan we denken' van Christian Keysers [2]. Ik heb het speciaal voor dit blog voor een tweede maal gelezen.

Keysers boek is beschouwen als een aanvulling op  Frans de Waal (2009) 'Een tijd voor empathie. Wat de natuur ons leert over een betere samenleving'  [3]. Het onderwerp in beide boeken is empathie. Het verschil is dat de Waal bioloog is en vooral gedrag van in groepsverband levende chimpansees  onderzoekt en aanbevelingen doet voor een empathische menselijke samenleving. Keysers is een hersenonderzoeker die vooral geïnteresseerd is in de mens. Hij onderzoekt spiegelneuronen d.m.v. fMRI-hersenscans plus vragenlijsten, en ook bij dieren hersenonderzoek doet (onder laboratorium condities) in zoverre we daar iets over kunnen leren dat nuttig is voor het begrijpen van onszelf [4].

Wat zijn Spiegelneuronen? (In het kort)
Spiegelneuronen koppelen de aanblik van een handeling aan het motorprogramma dat betrokken is bij de uitvoer van diezelfde handeling (p.21, p.54). Het zien van een handeling van iemand anders activeert –in geringere mate– dezelfde hersengebieden als wanneer je die handelingen zelf uitvoert. Willen we de daden van andere mensen begrijpen, dan moeten we die projecteren op onze eigen motorprogramma's. Willen we hun emoties begrijpen, dan moet we die projecteren op onze eigen 'onderbuikgevoelens' (p.125). Dit is de basis voor imiteren, leren, taal, gevoel, emotie, empathie.

Wat is empathie? (In het kort)
Empathie bij de mens wordt gemeten in vragenlijsten en is samengesteld uit 4 componenten (p.285-288):
  1. Perspective Taking
  2. Fantasy Scale
  3. Empathic Concern
  4. Personal Distress 
Dieren kunnen geen vragenlijsten invullen. Vandaar de vraag:

Hebben dieren ook spiegelneuronen?

Immitatie bij chimpansees. Mawa en Baluku
Link in boek klopt niet meer, nieuwe link heb ik van Chris Keysers gekregen.
Download is traag, maar als je dit gezien hebt hoef je het boek niet meer te lezen :-)
Dit filmpje wordt ook in het youtube interview met Keysers getoond.
Uit de ondertitel van de Ned. vertaling:
'Waarom we socialer zijn dan we denken' 
en nog duidelijker in de Engelse uitgave:
'How the Discovery of of Mirror Neurons Changes Our Understanding of Human Nature'
blijkt dat het Keysers primair gaat om mensen. Het gevolg is dat spiegelneuronen voortdurend uitgelegd worden aan de hand van de mens. Maar: wat daardoor makkelijk over het hoofd gezien wordt is dat spiegelneuronen ontdekt zijn in een makaak! En dan, nota bene, bij een aap die naar een menselijke handeling kijkt! Wat iedereen over het hoofd ziet: die aap spiegelt dus menselijk gedrag! Dus gedrag van een andere soort! Hoe bijzonder is dat!
-Nog opmerkelijker: neuronen in de visuele cortex van apen reageren op de aanblik van gezichten en gelaatsuitdrukkingen van mensen! (p.53).  
-Nog opmerkelijker: het gaat hier niet om een chimpansee (een 'mensaap'), maar een makaak, een kleinere aap die evolutionair iets verder van de mens afstaat dan de chimpansee.
-Nog opmerklijker: dit dier is onvrijwillig onderworpen aan een tamelijk onethisch wetenschappelijk experiment: een invasieve en risicovolle hersenoperatie die om ethische redenen niet op de mens uitgevoerd mag worden. Het bestaan van spiegelneuronen in dieren kon met zekerheid vastgesteld worden, omdat er electroden in de hersenen van apen werden ingebracht [5]. Pas later kon het bestaan van spiegelneuronen bij de mens (indirect) bewezen worden (p.51-52). Dat wordt nogal eens vergeten. Dus: uiteraard hebben dieren spiegelneuronen, want ze zijn bij apen ontdekt! Dit historisch dierexperiment is het 'Kuhniaanse paradigma' van de wetenschap van spiegelneuronen geworden [6]. Deze ontdekking toont aan dat makaken ons als 'gelijksoortig' zien.

Is empathie van mensen met dieren 'onzinnig'?
Dat empathie met dieren onzinnig is berust op de fundamentele misvatting dat mensen zich betrouwbaar kunnnen inleven in hun medemens gecombineerd met het trekken van een scherpe scheidslijn tussen mensen en de rest (dieren, robots, etc).
Een belangrijk deel van het misverstand wordt veroorzaakt doordat 'empathie' meerdere betekenissen heeft. 'Empathie', in de zin van begrijpen wat dieren willen, is mogelijk, want dieren willen net als mensen eten, drinken, slapen, sex en géén pijn, honger of dorst. Net als mensen. Wanneer we dieren bezig zien met deze activiteiten begrijpen we wat ze aan het doen zijn omdat we zelf die handelingen kunnen uitvoeren (p.77). We kennen het van onszelf. Je leest er makkelijk overheen, maar hier staat het in het boek van Keysers:
"... ... ... en daarom denk ik –na een simulatie in mijn eigen geest– dat apen een soortgelijk gevoel van 'bedoeling' hebben." (p.39)
Hiermee bewijst Keysers dat hij empathie met dieren kan hebben. En:
"Uit een ander experiment bleek dat we ook handelingen van dieren interpreteren via onze eigen daden." (p. 64)
Het definitieve bewijs in Keysers dat mensen empathie kunnen hebben met dieren is:
"Wanneer we kijken naar de gezichtsuitdrukkingen van een aap activeren we ons spiegelsysteem in gebieden die overeenkomen met gebieden die reageren op menselijke gezichtsuitdrukkingen." (p. 218).
Daarmee is het bewijs geleverd dat mensen empathie met dieren kunnen hebben. En omgekeerd: "apen activeren spiegelneuronen wanneer ze naar menselijke gezichtsuitdrukkingen kijken" (p.218). Dat wisten we al: dat was het paradigma.

Keysers waarschuwt wel dat we
"onze eigen doelen en emoties toedichten aan leden van andere soorten. We antropomorfiseren de dieren die we waarnemen. We moeten voorzichting omgaan met deze neiging: we mogen niet klakkeloos vertrouwen op onze intuïtie bij de interpretatie van diergedrag." (p. 218).
Maar ook aan leden van onze eigen soort! We 'antropomorfiseren' andere mensen ook! Impliciet onderscheidt hier Keysers 'empathisch gevoel' en de cognitieve kant van dat empatisch gevoel, als het over dieren gaat. Emoties toedichten impliceert immers een kennisclaim of waarheidsclaim. Maar we mogen toch evenmin klakkeloos vertrouwen op onze intuïtie als we het gedrag van onze medemens interpreteren? Dat blijkt uit meerdere passages in zijn boek:

Is empathie van mensen met dieren onzinnig 'vanwege robots'?
Als proefpersonen naar filmpjes kijken waarin een robot een kop koffie pakt, dan werd hetzelfde spiegelsysteem geactiveerd als bij mensen die hetzelfde kopje pakten (p. 64). Dit is een feit. Het lijkt een false-positive, maar empathie opgevat als begrijpen wat een robot wil, nl. een kopje pakken, is een volkomen terechte reactie. De 'wil van de robot' is het doel van de handeling: een kopje pakken [7]. We begrijpen wat de robot doet en wil zonder iets te claimen of te weten over de mentale toestand van de robot. Er ontstaat pas een fout als empathie gelijkgesteld wordt aan sympathie of 'betrouwbare kennis van het innerlijk van de robot'. Dat zijn andere zaken.

Berust empathie met onze medemens op betrouwbare kennis van het innerlijke van onze medemens? 
Wat spiegelneuronen doen is gebaseerd op een projectie van wat je anderen ziet doen op je eigen lichaam. Keysers beschrijft dat. Willen we de daden van andere mensen begrijpen, dan projecteren we wat onze spiegelneuronen teweegbrengen in onze hersenen op de ander. Dit zit in de definitie van spiegelneuronen. Alle empathie is essentieel een projectie van onze eigen gewaarwording, gevoelens en ervaringen op de ander. Daardoor kan empathie -in cognitief opzicht- fout zijn ('mismatch'). Het levert geen betrouwbare kennis over het innerlijk van de ander. Keysers herhaalt dat dit keer op keer:
"Gedeelde circuits vertellen ons dan ook niet rechtstreeks de waarde van de handeling voor die ander, maar laten ons beseffen wat voor waarde die handeling in die situatie voor ons zou hebben" (p.262-263)
Maar als de ander anatomisch op ons lijkt is de kans groot dat de projectie correct is. Maar bij (sommige) dieren kan dit fout gaan. [12]


Ligt de scheidslijn van betrouwbare kennis van de mentale toestand van de ander tussen mensen en 'de rest'?
Hebben we aan de ene kant 100% betrouwbare kennis van mensen en aan de ander kant geen flauw benul van het innerlijk van niet-mensen? (dieren, robots). Die vraag wordt niet expliciet in het boek van Keysers gesteld. Maar dat er geen absolute scheidslijn bestaat is op te maken uit opmerkingen op verschillende plaatsen door het hele boek heen:
  • een dramatische anecdote over zijn toenmalige vriendin: "Mijn gedeelde circuits interpreteerden haar reacties in het licht van mijn eigen gevoel van gelukzaligheid. ... Ik maakte de fout te vertrouwen op dit intuïtieve gevoel..." (p. 211)
  • "we ook de neiging hebben om aspecten van van onszelf onterecht te projecteren op mensen in onze omgeving" en: "dat intuïtie een krachtig middel is, maar van nature het risico in zich draagt onze eigen mentale staat toe te dichten aan anderen, ook als die mentale staat niet van toepassing is." (p. 217) en ook op p. 212 en 219.
  • "Gedeelde circuits vertellen ons dan ook niet rechtstreeks de waarde van de handeling voor die ander, maar laten ons beseffen wat voor waarde die handeling in die situatie voor ons zou hebben" (p. 262-263)
  • "Als we handelingen van anderen interpreteren via onze eigen motorische programma's, hebben onze eigen programma's grote invloed op onze waarnemingen van anderen." (p.61).
  • de betrouwbaarheid wordt beïnvloed door de mate van affiniteit met de ander (p. 224) (heel belangrijke opmerking!)
  • gezichtsuitdrukkingen zijn soortspecifiek (verschil mens - aap) maar sommige gedragingen zoals ja-schudden en nee-knikken zijn cultuurgebonden! Zie: Bulgarije (p. 216).
Dus, er is géén absolute scheidslijn tussen mensen en dieren in dit opzicht. Het onderscheid is gradueel. En soms ligt de scheidslijn ook tussen mensen. Onze empathie (intuïtie) kan zich ook vergissen in de ware innerlijke toestand van een normaal gezond mens. En we kunnen correcte intuïtie hebben van een dier. Maar het kan ook mis gaan afhankelijk over welk dier we het hebben:

Zijn alle dieren dan hetzelfde?
"... moeten we voorzichtig met onze intuïtie omgaan waar het dieren betreft, want met dieren hebben we veel minder overeenkomsten." (p. 217).

Keysers gooit hier alle dieren op één hoop! Bovendien hanteert hij de indeling mensen-dieren, wat typisch een classificatie is van leken. Natuurlijk zijn mensen ook dieren. Er zijn graduele verschillen tussen alle dieren. Er is nogal een verschil tussen een pantoffeldiertje, lintworm, octopus, kreeft, vlieg, krokodil, haring, mol, muis, kip, kraai, koe, varken, hond, dolfijn, makaak, chimpanzee, bonobo, gorialla, orang-oetan.

Zijn alle mensen hetzelfde?
Hoe is het om blind te zijn en je met echolocatie te orienteren? [9] (zie youtube:  'The boy who sees without eyes' over een blinde jongen die zich met echolocatie kan orienteren, obstakels kan waarnemen en kan lopen en fietsen zonder stok of blindegeleide hond!). We hebben soms geen flauw idee hoe het is om een ander mens te zijn! In het hoofdstuk over autisme zegt Keysers:
"We hebben allemaal te maken met egocentrische interpretatie van andermans handelingen. Gedeelde circuits zijn geen tovenaarskunstje; ze helpen ons andere mensen interpreteren in het licht van onze eigen handelingen, gewaarwordingen en emoties. Als uw innerlijk leven fundamenteel anders is dan dat van de persoon tegenover u, zult u dankzij uw gedeelde circuits iets voelen wat die ander niet voelt. " (p. 212).
Heel belangrijk! Nog afgezien van mensen met hersenbeschadigingen, hersenbloeding, beroerte, erfelijke ziekte (KE: spraakgbebrek p.188), alexithymie (p.221), mensen zonder handen, gewoon blinden, locked-inn syndrome. Ook embryos, babies, kleuters, peuters, pubers zijn een ander soort mensen. Mensen zijn niet allemaal hetzelfde (autisten!). En: psychopathen. En niet te vergeten: mensen scoren verschillend op de Empathie Test! Behoorlijk verschillend!

Evolutionaire overeenkomsten
De verklaring voor het feit dat mensen, apen, mensapen spiegelneuronen hebben is natuurlijke hun gemeenschappelijke evolutionaire afstamming:
"dit suggereert dat de spiegelsystemen van de makaak en de mens inderdaad afstammen van een gemeenschappelijke voorouder" (p.54)
Het verschil is gradueel. Geldt ook voor auditieve spiegelneuronen (p.96) en blikspiegelende gedrag (p.101).

A newborn macaque imitates tongue protrusion
makaak imiteert mens!
Keysers weet dat spiegelneuronen bij apen precies op de juiste plek zitten om een rol te spelen bij de evolutie van de taal (p.91).
Evolutie: "Onze hersenen zijn in de loop van miljoenen jaren zo geëvolueerd dat ze optimaal kunnen reageren op het gedag van van dieren en van de medemens" (p.65) is misschien wel de meest direct bewijs dat empathie met dieren in de EQ test zou kunnen! [9]

Heeft empathie van mensen met dieren evolutionair nut?
Volgens Keysers wel. Keyers geeft een speculatieve evolutionaire verklaring (p.150-151). (maar dit is misschien een neveneffect van onze spiegelneuronen?)

Is kennis van de innerlijke toestand van 'een ander' voorwaarde voor empathie?
Als correcte kennis van de innerlijke toestand van een ander mens (dwz hoe is het om die ander te zijn?) voorwaarde is voor empathie,  dan kunnen we méér empathie opbrengen voor een makaak en chimpanzee dan voor een menselijk embryo [10]. Want we weten niets van de innerlijke toestand van een menselijk embryo. Is empathie met een embryo überhaupt niet onzinnig of het nu 3 of 9 maanden oud is? Empathie met een baby: hoe is het om een baby te zijn? Wat weten we precies van de innterlijke toestand van een baby? Niet veel meer dan van een schoothondje!
Het grote extra voordeel dat mensen onderling hebben is dat ze in principe kunnen rapporteren over hun innerlijke toestand door middel van taal. Dat kunnen dieren over het algmeen niet. Uitzondering: Kanzi kan rapporteren wat ze wil [11]. Prins Friso kan dat niet.

Hebben dieren empathie met mensen?
Als apen dezelfde spiegelneuronen bezitten, zou het voor apen net zo makkelijk zijn om te begrijpen wat er 'in het hoofd' van een andere aap omgaat? En zelfs wat er in het hoofd van mensen omgaat? (als ze een bepaalde handeling uitvoeren?) En inderdaad constateert Keysers: Je zou dus moeten concluderen dat apen menselijke handelingen begrijpen. Maar als het er om gaat hoe geweldig spiegelneuronen voor het begrijpen van het gedrag van 'anderen' zijn, dan bedoelt Keysers altijd menselijk sociaal gedrag:
"We komen niet ter wereld met een stel hersenen dat zich uitsluitend met onszelf bezighoudt, maar met een stel hersenen dat in staat is om met andere mensen mee te voelen. ... een uiterst slim en schitterend geëvolueerd proces ..." (p.73)
Profiteren apen dan niet van dat 'uiterst slim en schitterend geëvolueerd proces'?! Hij zou dus ook moeten concluderen:
Dieren komen niet ter wereld met een stel hersenen dat zich uitsluitend met zichzelf bezighoudt, maar met een stel hersenen dat in staat is om met soortgenoten mee te voelen. ... een uiterst slim en schitterend geëvolueerd proces ... !
Maar dat doet hij niet. Hij verplaatst zich nooit in het perspectief van het dier in zijn natuurlijke situatie. Daardoor ontstaat er heel makkelijk bij de lezer een vertekend beeld. De indruk ontstaat dat empathie bij dieren niet belangrijk is. Of simpeler is. Als je goed leest staan alle feiten over empathie bij dieren wel in zijn boek, maar het lijkt alsof hij er niet echt in geinteresseerd is.

En dan andermaal: is empathie met dieren geen onzinnig idee?
Als je Keysers nauwkeurig leest is empathie met dieren wetenschappelijk verantwoord. Mensen en andere dieren hebben spiegelneuronen en kunnen zich inleven in elkaar. En je zou het dus kunnen opnemen in de Empathie Quotient test, zoals ik betoogde op 4 jun 2012.

Conclusie: volgens Christian Keysers' Het Empathische Brein wordt empathie met dieren niet uitgesloten. Keysers geeft behalve een voorbeeld waarin hij zelf empathie met een dier heeft, evolutionaire argumenten voor de mogelijkheid van empathie met dieren. Derhalve is de stelling dat 'empathie met dieren onzinnig is' ruimschoots weerlegd. (6 oct)


Noten
  1. Jan Riemersma 15 juni, 2012 14:37: "Gert, welnee: waar het om gaat dat je moet weten hoe de test in elkaar zit. Psychologen weten al sinds jaar en dag dat mensen jokkebrokken zijn. Hoe weet je nu dat de vragen over dieren werkelijk bedoeld zijn om empathie te meten of dat ze bedoeld zijn als controle?
    Het heeft gewoon weinig zin om zoals jij doet een test te bekijken uit een vakgebied waar je niets van af weet en dan out of 'the blue' te roepen dat er meer vragen over dieren in moeten.
    En dan andermaal: is empathie met dieren geen onzinnig idee?"
  2. Vertaald door uitgeverij Bert Bakker (2012). Oorspronkelijke titel: The Empathic Brain. Dit boek is al door Jan Riemersma besproken op 5 mei 2012. Ik heb per ongeluk de Nederlandse vertaling van dit boek gekocht, omdat ik het zag liggen in de boekhandel. Normaal gesproken lees ik zo'n boek in het Engels, omdat je dan geen last hebt van vertaalproblemen. Bijvoorbeeld: in het boek staat ontzettend vaak 'de aap', daarmee zal makaak bedoeld worden. Maar het Engels kent twee woorden voor aap: 'ape' (mensaap) en 'monkey' (kleinere apensoorten zoals makaak), dus ik kan niet zien wat de vertaler daar van gemaakt heeft. Het onderscheid is belangrijk.
  3. Zie mijn blog over het boek van Frans de Waal (22 jan 2010)
  4. Wonderlijk feit: er is géén overlap in onderzoek van Frans de Waal en Christian Keysers. Tenminste in de literatuuropgave van Keysers staat géén publicatie van Frans de Waal, terwijl hun boeken toch over empathie gaan en Keysers veelvuldig over evolutie schrijft. Nota bene: er staat een aanbeveling van Frans de Waal op de backcover van Keysers boek.
  5. Dat mag niet bij mensen om ethische redenen, behalve bij epilepsie patienten die niet anders dan met een hersenoperatie geholpen kunnen worden. Over ethiek van dierexperimenten kom ik later nog terug.
  6. Paradigma: deze ontdekking is het paradigma van de neurowetenschap geworden. Het is door velen herhaald met allerlei variaties. Maar doordat een dierexperiment het paradigma van de mirrorneuronen wetenschap is geworden, wordt daarmee impliciet experimenten op levende primaten ethisch acceptabel gevonden. Om experimenten met die dieren te kunnen doen moet empathie met die 'proefdieren' onderdrukt worden, anders kan men geen experiment met die proefdieren doen. Ironie: empathie bij de mens is ontdekt door onderdrukking van empathie met proefdieren!
  7. Robot. Dat die 'wil' geprogrammeerd is, is een andere kwestie. Net zo goed als we menselijke handelingen begrijpen ongeacht of de vrije wil bestaat. 
  8. Thomas Nagel (1974) What Is It Like to Be a Bat?" Dat is het beroemde artikel van Nagel. Overigens zullen blinden die zich oriënteren met klikgeluiden zich beter kunnen inleven in vleermuizen!
  9. Empathie test van Baron-Cohen vergeet dieren blog 4 jun 2012.  
  10. Als je geen betrouwbare empathie kunt hebben met een menselijk embryo, is dat reden om abortus toe te staan? Hebben we enig idee wat er in een embryo omgaat? Begrijpen we het gedrag, gezichtuitdrukkingen van een embryo?
  11. Als het gaat om prestaties van dieren blijkt Keysers niet altijd goed op de hoogte van de stand van zaken in de biologie (Kanzi als het gaat over taal)
  12. In het youtube interview geeft Keysers het voorbeeld van de dolfijn met een 'glimlach': wij noemen dat glimlach omdat het op onze gezichtsuitdrukking lijkt als wij glimlachen. Maar dat is geen betrouwbare projectie. (dinsdag 2 okt)

18 september 2012

ENCODE project is een mijlpaal, maar 80% functioneel dna roept vragen op

Op 20 september 1952 werd door Alfred Hershey en Martha Chase aangetoond dat DNA en niet eiwit de drager van de erfelijke informatie is: dat is exact 60 jaar geleden! Nog maar 60 jaar!

2012
Het ENCODE project (Encyclopedia of DNA Elements) is een mijlpaal in het genetisch onderzoek van de mens. Genetica begon met Mendel en met name met de herontdekking van Mendel in 1900. Ongeveer 50 jaar later werd de chemische structuurformule van DNA 'ontdekt' (of beredeneerd? of voorspeld?) door James Watson en Francis Crick (1953), en nog eens 50 jaar later (2001) werd de complete basevolgorde van het menselijke dna vastgesteld (Human Genome Project). In 2012, dat is maar 11 jaar later werd vastgesteld welke delen van het menselijk dna 'actief' zijn (ENCODE). 'Actief' is iets anders dan het aantal genen dat de mens heeft.

Hoeveel genen heeft de mens?
2001
In 1999 dus 2 jaar voor de afronding van het HGP, schatte de bekende evolutie-bioloog John Maynard Smith het aantal genen van de mens op 60.000 tot 80.000 [1]. Als het om eiwit-coderende genen gaat is dit in onze ogen belachelijk hoog, maar het was toen de gangbare opvatting [2]. 'Genen' waren toen vrijwel synoniem met 'eiwit coderend dna'. Er waren zelfs nog hogere schattingen. Eén jaar vóór de afronding van het Human Genome Project werd het aantal genen teruggebracht van 120.000 naar 81.000. Midden jaren 80 stond in verscheidene handboeken het berekend aantal van 100.000 genen [3]. In het boek dat Nature ter gelegenheid van de afronding van het Human Genome Project in 2001 publiceerde wordt er gesproken over 30.000 - 40.000 genen [3]. Enigzins teleurgesteld werd er bij gezegd: only about twice as many as in worm or fly! Let op de grote spreiding! Het waren schattingen (predictions). Dit is toch best opvallend als je bedenkt dat de dna sequence bekend was. Uit die tijd dateert ook het beroemde percentage van 1,5% van het menselijke dna dat codeert voor eiwitten.

'Niet-coderend' dna
In 2001 was er niet veel aandacht voor niet-coderende genen, d.w.z. genen die alleen RNA produceren en geen eiwit. De schatting was dat er 'duizenden' niet-coderende RNAs zouden bestaan, maar met zekerheid slechts enkele honderden [3:p.105).

ENCODE: hoeveel genen heeft de mens?
Volgens ENCODE [4]:

20.687 protein-coderende genen
18.441 RNA-genen
_____________________
39.128 genen totaal

Grappig dat we met dit aantal weer terug zijn op het peil van 2001! En dan heb ik nog niet meegerekend dat eiwit-coderende genen gemiddeld ongeveer 4 verschillende eiwitten produceren (tgv alternative splicing) waardoor er plm. 80.000 eiwitten worden geproduceerd, waardoor we terug zijn bij de schattingen van eind jaren 90. Zou je kunnen zeggen. Wat zeker opvalt is dat het aantal RNA-genen enorm omhooggeschoten is ten opzichte van 10 jaar geleden. Bijna net zoveel als 'gewone' genen. En dan heb ik nog niet genoemd 11.224 pseudogenen: 'dode' genen waarvan een deel soms in sommige celtypen in sommige individuen afgelezen wordt. Die tel ik even niet mee.

Hoeveel dna is functioneel?
De controversiële claim van ENCODE is dat 80% van het menselijk dna 'biochemisch functioneel' is. Maar hun definitie van 'functioneel' is heel ruim:
"Operationally, we define a functional element as a discrete genome segment that encodes a defined product (for example, protein or non-coding RNA) or displays a reproducible biochemical signature (for example, protein binding, or a specific chromatin structure)." [4]
Vrij vertaald: 80% van het menselijk dna 'doet iets'. Dit is een veel ruimere defintie dan gebruikelijk in de (evolutie)biologie. In de evolutie betekent 'functioneel' dat iets survival value heeft (fitness). Maar de taak die ENCODE zichzelf gesteld heeft is alle activiteit van alle dna vast te stellen in dat is inclusief modificaties van histonen die aan dna vastzitten. En ook als het dna maar in één celtype actief is. Zo heeft ENCODE de activiteit in 147 verschillende celtypes getest. Dat is nieuw. Het gaat om de totaliteit. Wil je een compleet overzicht dan moet je alles meenemen. Zo is die 80% ontstaan.

Nog maar een paar jaar geleden stond in een standaardwerk [5] dat van een typisch genome één derde (33%) wordt afgelezen (dat heet: transcriptome omdat het op transcriptie gebaseerd is, dat is de productie van RNA). Volgens ENCODE is dat nu 62%. De rest is betrokken bij histonen, en andere eiwitten die aan dna binden. Van die 62% is de meerderheid intronen, want die worden ook afgelezen, maar daarna er uit geknipt (splicing).

Maximum aantal genen?
Zou het menselijk genoom echt 100.000 'genen' kunnen hebben? [10] Of een miljoen??? Volgens Manfred Eigen [6] kan een organisme niet onbeperkt veel genen hebben omdat die informatie iedere generatie betrouwbaar gecopieerd moet worden en mutaties zullen zich op den duur ophopen zodat de originele informatie verloren zal gegaan. Anders gezegd: het aantal informatie dragende bases heeft een maximum. Dat wordt bepaald door de mutatiefrequentie. De maximale mutatiefrequentie is het omgekeerde (reciprocal) van het aantal informatie dragende bases. Dus heb je een mutatiefrequentie van 1 op de miljoen dan zal het maximum aantal informatieve bases 1 miljoen zijn.

We moeten dus genen omrekenen in bases. Schattingen in de literatuur voor het totaal aantal relevante bases (exons) van de mens is 30 miljoen bases (30 Mb) verdeeld over 180.000 exons [7]. Als je het aantal RNA genen erbij optelt zou je grofweg op 60 miljoen bases komen (schatting!). Verder hebben we nog dna dat betrokken is in gen regulatie. Volgens ENCODE [8] zou dat tenminste zo veel bases in beslag nemen als eiwit-coderende genen, dus tenminste nog eens 30 miljoen. Totaal: tenminste 90 miljoen bases. Uit de literatuur [9] blijkt dat de mutatiefrequentie in de orde van 1 op de 100 miljoen is. De menselijke soort zou dus net zoveel significant dna hebben dat hij kan onderhouden. Te mooi om waar te zijn? Gezien het feit dat het berekeningen op de achterkant van een bierviltje gemaakt zijn, lijkt dat inderdaad te mooi om waar te zijn!

Postscript  
(19 – 23 sept):

Als we die 80% functioneel dna omrekenen naar bases: 80% van 3,2 miljard bases =  2,56 miljard bases, dan is niet in te zien hoe die bases onderhouden kunnen worden als er een mutatiefrequentie is van 1 : 100 miljoen (1 : 10-8) per generatie! Het menselijke genome zou maximaal 100 miljoen bases functioneel dna kunnen bevatten. Dat is 3,1% van het totale dna. ENCODE komt neer op ruim 25x hoger! Daar kom ik zeker nog een keer op terug!

Populatiegeneticus en evolutiebioloog Joe Felsenstein heeft bevestigd dat de error threshold een onafhankelijk argument tegen 80% functioneel dna in het menselijk genome is (hier).

Een onafhankelijke (ruwe) berekening gebaseerd op "very roughly, maybe on the order of about 1000-6000 bases of noncoding regulatory information per 1500 coding bases in a gene" (Sean Eddy):

aantal bases in genen:        20.687 x 1500 = 31.030.500 bases
aantal bases in regulators: 20.687 x 3500 = 72.404.500 bases
totaal:                                                           103.435.000 bases
in het menselijk genome die er toe doen.

Dus 103 miljoen komt heel aardig overeen met mijn berekening gebaseerd op het idee van Manfred Eigen [6] (nl 100 miljoen)!

Postscript 3 Okt 2012
"Mammalian conservation suggests that ~5% of the human genome is conserved due to noncoding and regulatory roles " [11]. Dit is dus méér dan alleen eiwit-coderende genen ("Short noncoding RNAs are as strongly constrained as protein-coding regions") en méér dan de schatting 3,1% hierboven.
Een onafhankelijk manier om het percentage functioneel dna te bepalen is misschien het perc. dna dat in zoogdieren geconserveerd (constrainted, conserved) is?

Noten
  1. John Maynard Smith (1999) The Origins of Life  (p.16).
  2. Mark Ridley (2000) Mendel's Demon meldt 60.000 genen, tabel op p. 82.
  3. Carina Dennis, Richard Gallagher (2001) The Human Genome. Palgrave. p. 19; p.67; p.72; p.110; p.112.
  4. The ENCODE Project Consortium: 'An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome', Nature 57-74 6 sep 2012 (Open Access). "we annotated 8,801 small RNAs and 9,640 long non-coding RNA (lncRNA) loci" dus totaal 18.441 RNA genen.
  5. James Watson et al (2008) Molecular Biology of the Gene (sixth ed.), p.705.
  6. Manfred Eigen (1996) Steps Towards Life, p.20:  "the longer a sequence is, the more accurate its reproduction must be, otherwise errors accumulate in successive generations and the original information is lost".
  7. Targeted Capture and Massively Parallel Sequencing of Twelve Human Exomes.
  8. "raising the possibility that more information in the human genome may be important for gene regulation than for biochemical function." zie: [4].
  9. Joris A. Veltman & Han G. Brunner (2012) De novo mutations in human genetic disease Nature Reviews Genetics 13, 565-575 (August 2012). 
  10. In: Peter Sudbery (1998) Human Molecular Genetics, p. 36 wordt genoemd dat het theoretisch maximum bij de mens 100.000 genen zou zijn gebasserd op o.a. het aantal gemuteerde genen dat tolerabel zou zijn (maar is schatting!).
  11. Lucas D. Ward (2012) Evidence of Abundant Purifying Selection in Humans for Recently Acquired Regulatory Functions, Science 28 September 2012

11 september 2012

Enige Natuur Impressies als Opening van het Blogseizoen


Laagstaande zon geeft vaak schilderachtige taferelen: de belichting is anders, de schaduwen zijn langer, de kleuren zijn zachter. 's Ochtends vroeg rond zonsopkomst spelen de door bomen gefilterde zonnestralen een betoverend spel met de grondmist alsof een schilder aan het werk is.


Een klassiek spinneweb, dat overdag niet te zien zou zijn, licht op magische wijze op door de aanwezige nog niet verdampte dauwdruppels en de manier waarop de zon er op schijnt. Verder is er nog een netwerk van losse draden te zien. Overblijfsels of een nieuw web in aanbouw?


Er zijn ook 'alternatieve' spinnewebben met een chaotische 3-dimensionale structuur! Ongetwijfeld van een andere soort spin. Hoe dat werkt en hoe de spin zich hierin kan bewegen is me niet duidelijk.


Wanneer je écht tegenlicht hebt, verdwijnen de kleuren bijna helemaal.

Later op de dag legde ik deze laag vliegende boerenzwaluw vast door lukraak een hele serie foto's te maken in de richting waar ze ongeveer vlogen, met deze als treffer. Het bijzondere is dat hij/zij op dit moment op zijn/haar zijkant vliegt! Dat kan hij natuurlijk niet lang volhouden, want als je je vleugels verticaal in plaats van horizontaal houdt dan val je snel op de grond. Het zal wel vlak voor of na een scherpe bocht zijn.

De opnames zijn genomen in een fraai natuurreservaatje ten zuid-oosten van Denekamp dichtbij de grens. Klik op foto's voor vergroting.

Hierbij verklaar ik het blogseizoen voor geopend! :-)